Рис. III.37. Содержание различных веществ, которым приписывают роль «радиотоксинов» в печени крыс в разные сроки после общего облучения в дозе 7 Гр
1 — холин, 2—хиноны, 3 — гистамин, 4 — белок (автолиз), 5 — ЛРТ
Легко заметить, что концепция ЛРТ и цепных реакций постулирует наличие в клетке мишеней в виде определенных фракций липидов, ибо именно их первичное поражение якобы способствует развитию всех последующих событий, включая и поражение генетического аппарата.Анализ современных, экспериментальных данных не дает, однако, оснований для признания концепции ЛРТ и цепных реакций в качестве универсальной теории летального действия ионизирующих излучений на клетку.Во-первых, аналогия в действии ЛРТ и ионизирующих излучений ограничена лишь определенным кругом явлений, но установлены и принципиальные различия: различаются структурные повреждения хромосомного аппарата, отсутствует мутагенное действие ЛРТ. Во-вторых, цепные разветвленные реакции in vivo пока еще не зарегистрированы, а возможность их развития и длительного протекания без обрыва в живой метаболизирующей многокомпонентной структурированной системе вообще маловероятна. В-третьих, накопление ЛРТ количественно не связано с ЛПЭ, а последняя в основном определяет ОБЭ ионизирующих излучений. В-четвертых, отсутствуют четкие количественные временные характеристики зависимости эффекта поражения биосистем от интенсивности образования ЛРТ при различных дозах облучения, не говоря уже о других «радиотоксинах».В этой связи гипотезу липидных радиотоксинов и цепных реакций следует рассматривать лишь как попытку объяснить одно звено в сложном патогенетическом комплексе лучевых реакций, удельную роль которого в лучевой гибели клетки еще предстоит оценить.В основе теории, активно разрабатываемой А. М. Кузиным., лежит идея о том, что под действием ионизирующего излучения в клетке возникают не только чисто радиационно-химические повреждения, но благодаря биохимическим механизмам усиления в организме синтезируются и высокореакционные продукты, приводящие к дополнительному повреждению биологически важных макромолекул и образованию низкомолекулярных токсических метаболитов.В рассматриваемой теории решающее значение отводится не только радиационному поражению ядерных макромолекул, но и нарушениям цитоплазматических структур и их нормального функционирования, осуществляемого благодаря присущей им упорядоченности.Повреждение такой строго скоординированной системы в одном или нескольких звеньях приводит к нарушениям мембран и сопряжения важных метаболических процессов: инактивации ферментов, расстройству управляющих систем и другим тяжелым последствиям.В качестве токсических метаболитов особая роль, как и в предыдущей гипотезе, придается опять же первичным радиотоксинам (ПРТ), которыми теперь « . называют вещества, образующиеся в клетках облученных организмов тотчас или в ближайшие часы после облучения и обладающие свойством вызывать основные радиобиологические эффекты при действии на клетки или организмы». Множество «радиотоксинов», образующихся на поздних стадиях лучевого поражения, в отличие от ПРТ имеют в рамках этой гипотезы вторичное происхождение. Хотя им и отводится важная роль в исходе поражения организма, они не существенны для понимания первичных процессов.Полагают, что ПРТ — комплекс веществ, которые обладают близкими свойствами, хотя и относятся к различным классам химических соединений. Одни из них всегда существуют и в нормальной клетке, но в меньшем количестве, чем после облучения.Работами А. М. Кузина и его сотрудников показано, что в водных или спиртово-водных вытяжках из облученных растительных объектов увеличивается содержание веществ, которые идентифицированы как хиноны или ортохиноны. По данным этих авторов, введение экстрактов из облученных объектов (например, картофеля) приводит к снижению массы животных, угнетению клеточного деления и возникновению хромосомных аберраций в клетках корешков растений, подавлению роста клеточных культур, увеличению числа уродств личинок вьюна и частоты мутаций у Е. coli. Те же изменения, но значительно менее выраженные, появляются при введении экстрактов из необлученных растений.Нарастание концентрации хинонов в клетках после облучения носит экспоненциальный характер, что в совокупности с данными токсикологических исследований, где также наблюдается линейная зависимость между временем воздействия яда и логарифмом выживаемости (например, гибель микроорганизмов в растворе фенола), используется А. М. Кузиным для критики классической теории мишени, отвергающей роль ядов в радиобиологическом эффекте. В монографии «Структурно-метаболическая теория в радиологии» сделана попытка анализа многочисленных фактов, накопленных радиобиологией за текущие десятилетия. В этой книге автор приходит к заключению, что «структурно-метаболическая теория является общей теорией действия радиации на биологические объекты, начиная с клеточного уровня и кончая высокоорганизованными многоклеточными организмами». Эта теория «рассматривает механизмы как поражающего действия сублетальных и летальных доз радиации, так и стимулирующего действия малых доз радиации. Она применима и при исследовании синергизма действия ионизирующей радиации с другими физическими и химическими факторами».Объективно оценивая предпринятый гигантский труд, нельзя не отметить, что, несмотря на солидный объем монографии, в ней так и не удалось сформулировать смысл теории или хотя бы изложить ее конкретные принципы. ионизирующих излучений молекулам и структурам клетки, возможного неравномерного распределения поглощенной энергии в облучаемой клетке или популяции клеток и использует «принцип попадания» только в его строго физическом смысле». Опустив весьма сомнительную правомерность объединения неравномерности распределения энергии в отдельной клетке и популяциях, легко видеть, что здесь по существу изложено первое положение теории мишени — принцип попадания, четко сформулированное шестьюдесятью годами ранее.Ее второе положение — принцип мишени, учитывающий высокую гетерогенность клетки в морфологическом и функциональном отношениях, «затерялось» в следующем тексте: «Структурно-метаболическая теория, исходя из гетерогенности и неоднозначности субклеточных структур и учитывая внутриклеточные связи и зависимости, отмечает ведущую роль в формировании радиобиологическихэффектов — нарушений, возникающих в клеточном ядре (геноме) и биомембранах, в генерации энергии и изменении уровня низкомолекулярных биологически активных веществ (радиотоксинов)». Структурно-метаболическая теория не может быть признана универсальной теорией биологического действия излучения по ряду причин. Прежде всего, не определены количественные соотношения между накоплением ПРТ в клетке и степенью ее поражения, а сам по себе факт экспоненциального роста содержания ПРТ с увеличением дозы и во времени, наблюдавшийся на отдельных объектах, не может претендовать на какую-либо однозначную интерпретацию. Вряд ли в свете современных данных можно согласиться с ведущей ролью ПРТ в первичных процессах радиационного поражения клетки, если время образования токсинов, согласно определению, смещается от момента облучения к ближайшим часам и даже нескольким суткам после облучения. К сожалению, даже в упоминаемой монографии автора теории, обобщающей многолетний путь формирования его предъявлений о механизме лучевых повреждений, стохастические теории лишь упоминаются, а классические положения теории мишени по-прежнему критикуются без достаточных оснований, не учитывая того, что они адресованы определенному и совершенно другому классу явлений.Более того, «в вину» теории мишени ставится и концепция «потенциальных повреждений». Между тем, как было изложено выше, понятие потенциальных повреждений привело к открытию таких фундаментальных радиобиологических феноменов, как потенциальные летальные и сублетальные повреждения, а главное, к открытию наиболее важного радиобиологического явления — репарации клеток. Открытие репарации - феномена, который не был известен создателям теории мишени, наполнило конкретным молекулярно-радиобиологическим содержанием такие вынужденные формальные понятия, как «эффективный объем», что лишь продемонстрировало эвристический характер классического формализма. И всё же, подводя итог современному состоянию радиобиологической теории, следует признать, что классические представления принципа попаданий претерпели серьезную модификацию. Стала очевидной наряду с ролью повреждения и репарации ДНК важность повреждений и в других звеньях многокомпонентной строго упорядоченной в структурном и функциональном отношении системы, каковой является живая клетка. Отсюда создание единой теории радиобиологического эффекта — дело будущего, ибо оно непосредственно связано с познанием молекулярных основ жизни. В этом отношении не существует мелочей; количественное накопление самых незначительных, на первый взгляд, фактов в конечном итоге неизбежно приводит к качественному скачку. Разумеется, бездумное накопление фактов не должно быть самоцелью. Эксперимент должен базироваться на определенных принципах, знание которых, как говорили древние, иногда даже компенсирует незнание некоторых фактов. Отсюда, с одной стороны, — роль теоретических построений, с другой, напротив, — значение кардинальных фактов, либо не укладывающихся в прокрустово ложе устоявшихся представлений, либо их ниспровергающих, порождая тем самым новые плодотворные идеи.
Скачать реферат