Радиопротекторы современные направления и перспективы

Современные радиозащитные вещества до сих пор далеко не соответствуют требованиям, которые к ним предъявля­ются. Их действие нельзя по понятным причинам испыты­вать при остром тотальном облучении людей.

Единственным путем обнаружения защитного эффекта у людей является введение исследуемого протектора в предполагаемой эффективной дозе перед локальным облу­чением. При этом следует учитывать, что в действительности локальное облучение не может быть оптимальным для оценки вещества, предназначенного для защиты чело­века преимущественно от тотального облучения. Таким способом ученому Владимирову и соавторам (1971) удалось установить радиозащитное действие цистамина дигидрохлорида, введенного онкологическим боль­ным в дозе 0,8—1,2 г (перорально) за час до начала ло­кального облучения грудной клетки в дозе 2,15 Гр. Дей­ствие оценивали по выходу аберрантных митозов в стадиях анафазы и телофазы в костном мозге грудины, взятом че­рез 24 ч после облучения. Другим критерием защитного действия служит в локально облученном организме коли­чественное исследование хромосомных аберраций в ядрах лимфоцитов периферической крови. Анализу подвергаются митозы в метафазе. В ряде сравнительных опытов Влади­миров и Джаракян (1982) определили возможности этих и других методов по оценке радиозащитного действия преимущественно цистамина при тотальном и локальном облучении экспериментальных животных и человека. На ос­нове обширного экспериментального и клинического мате­риала был сделан вывод, что однократная пероральная доза цистамина дигидрохлорида (1,2 г) обеспечивает чело­веку защиту с ФУД, равным 1,35.

В России цистамин разрешен для клиниче­ского применения при радиотерапии с целью уменьшения нежелательных пострадиационных эффектов. Таблетка содержит 0,4 г действующего вещества. Цистамин вводится по 0,6 г один раз в сутки за час до облучения при количестве лейкоцитов не менее 5000 в 1 мкл крови, лимфоцитов—18—20% и общей дозе 40— 50 Гр (местно). При суммарных дозах 100—120 Гр и коли­честве лейкоцитов 4000 в 1 мкл рекомендуется перораль­ная доза (0,8 г в сутки) перед каждым следующим облу­чением. У чувствительных лиц после приема цистамина могут появиться признаки раздражения пищеварительного аппарата, которые обычно не служат препятствием для продолжения приема препарата. Острые заболевания же­лудочно-кишечного тракта, острая сердечно-сосудистая не­достаточность и нарушения функций печени являются от­носительными противопоказаниями к приему цистамина.

Другим радиопротектором, применяемым у нас в стране, яв­ляется гидрохлорид мексамина. Таблетка содержит 0,05 г препарата. Эта доза рекомендована для однократного перорального приема за 30—40 мин до каждого сеанса луче­вой терапии. При хорошей переноси­мости доза может быть увеличена до 0,1 г. Исключение составляют признаки непереносимости, такие как тошно­та, головокружение и рвота. Нежелательные эффекты устраняются или смягчаются введением кофеина. При продолжающейся непереносимости прием мексамина сле­дует прекратить. Противопоказаниями к приему мексами­на служат выраженный склероз сосудов сердца и мозга, сердечно-сосудистая недостаточность, бронхиальная астма, болезни почек с функциональными нарушениями и бере­менность. Цистамин и мексамин необходимо предохранять от света при хранении.

Использование химических радиопротекторов при ра­диотерапии не получило широкого распространения, по­скольку, по мнению радиологов, нельзя различить защиту здоровых и опухолевых тканей. Защита опухолевых клеток от действия ионизирующего излучения, безусловно, неже­лательна. Цистеамин или АЭТ явно обеспечивают защиту экспериментальных опухолей. Некото­рое различие в защите нормальных и злокачественных тканей не зависит от использованного протектора, а обус­ловлено неодинаковым кровотоком. Здоровые ткани с хо­рошим кровенаполнением будут иметь, несомненно, более высокую концентрацию радиопротектора, нежели область опухоли со значительно ограниченным кровоснабжением.

В США клинические испытания гаммафоса начались в марте 1979 г. Испытания прово­дились параллельно с двумя целями. Прежде всего сле­довало определить однократную максимально переноси­мую дозу гаммафоса в клинических условиях. Затем пред­стояло подобрать схему повторной дозировки гаммафоса на протяжении нескольких недель. Гаммафос ввели 50 больным однократно в нарастающих дозах от 25 до 910 мг/м2, 15 больных получили его по­вторно. До однократной дозы 100 мг/м2 у больных не от­мечалось никаких побочных эффектов. Гаммафос вводили путем медленного вливания в течение 20—50 мин, контро­лируя кровяное давление, пульс, ЭКГ и дыхание. Влива­ние заканчивали за 15—20 мин до начала облучения. Мак­симальная переносимая однократная внутривенная доза была определена в 750 мг/м2. Внутривенно дозу 170 мг/м2 можно повторять 4-кратно в течение недели. Однократное и повторное введение гаммафоса сопровождалось тошно­той и рвотой, понижением кровяного давления, сонли­востью и аллергическими кожными реакциями. В другой группе из 53 больных было установлено, что гаммафос не влияет отрицательно на противоопухолевое действие алкилирующих средств, что в сочетании с резуль­татами экспериментов побуждает к дальнейшему клиниче­скому исследованию свойств гаммафоса.

При индивидуальной защите людей от действия ионизи­рующего излучения вследствие взрыва ядерного оружия внутривенное вливание не может рассматриваться в каче­стве способа применения радиопротектора. Наиболее аде­кватен пероральный способ введения. По данным сотруд­ников отделения медицинской химии Армейского исследо­вательского института им. Уолтера Рида в Вашингтоне, опубликованным в работе Харриса и Филлипса (1971), люди переносят пероральную дозу гаммафоса 140 мг/кг, что для человека со средней массой тела 70 кг составляет об­щую однократную дозу 9,8 г, которая могла бы прини­маться после растворения в достаточном объеме питьевой воды.

Другую практическую возможность представляет собой внутримышечная инъекция радиопротектора. На основе межвидового сравнения распределения и концентрации гаммафоса в тканях при внутривенном введении Вэшберн и соавторы (1976) предположили, что доза 20 мг/кг может обеспечить защиту человека от тотального облучения с ФУД 1,5. Для человека с массой тела 70 кг однократная парентеральная доза составила бы 1,4 г гаммафоса. Такую дозу можно приготовить в приемлемом для введения объ­еме соответствующего растворителя.

Несмотря на все подающие надежды данные, свиде­тельствующие о хорошем защитном действии гаммафоса в эксперименте и клинике, даже этот препарат не облада­ет идеальными свойствами для использования в радиоте­рапии. По мнению очень многих ученых желательно иметь более эффективное и менее токсичное вещество. Национальный институт исследований рака в США суб­сидирует поиск новых химических радиопротекторов. Его проведение было поручено исследовательскому центру в Филадельфии (Fox Chase Cancer Center). Из 50 до сих пор испытанных веществ около 20 защищали мышей от костномозговой гибели при острой лучевой болезни. Одна­ко ни одно из них по своим свойствам не превосходило гаммафос.